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廣州地化所提出了碳酸鹽團簇同位素數據標準化的新方法
碳酸鹽團簇同位素是目前不斷發展的古溫度代用指標，在地球科學諸多領域中具有重要的應用價值。在分析測試方面，要獲得準確可靠的碳酸鹽團簇同位素組成（如Δ47值），通常需要使用合適的標準物質進行數據標定。近年來，碳酸鹽標準校正法的提出，呈現出諸多以往傳統氣體標準校正所不具備的優勢，使得越來越多實驗室在校正碳酸鹽Δ47值時使用蘇黎世聯邦理工學院 (ETH Zurich)制備的四套方解石標樣，即ETH-1，ETH-2，ETH-3和ETH-4。這些標樣一般由ETH的Bernasconi教授無償提供給各實驗室，然而每份標樣的分發量較少僅有約0.5 g，在高強度的測試下，這些標樣消耗較大，一旦消耗完很難確保ETH實驗室或其他實驗室能夠制備出相同同位素組成的標樣。此外，隨著碳酸鹽雙團簇同位素體系（Δ47-Δ48）的發展，目前已經發現ETH系列標樣由于δ48值范圍較小并不是理想的Δ48校正標準。
針對以上技術難題，中國科學院廣州地球化學研究所穩定同位素地球化學學科組孔凱博士生與郭煬銳副研究員等人采用了溶解無機碳同位素交換法和高溫固態重排法合成了一套具有不同形成溫度和同位素值范圍（δ 47: ~10‰至66‰; δ 48: ？4‰ 至108‰）的碳酸鋇標樣，并利用氣體標準結合ETH系列標準對這套標樣進行長期的標定分析。研究取得以下主要認識：1）本研究提出的合成實驗方法可獲得特定溫度下Δ 47 值高重現性、成分均一穩定的碳酸鋇晶體；2）利用合成碳酸鋇可以實現對儀器線性效應和尺度偏離的有效校正，可準確約束質譜測量或前處理過程中導致的Δ 47偏差，從而改善了標準數據的長期的重現性（圖1）；3）結合具有Δ 47 I-CDES90校準值（團簇同位素研究群體公認的參考值）的ETH標樣的測試標定，合成碳酸鋇可作為團簇同位素實驗室理想的內部標準，用于校正未知樣品的Δ 47值，從而減少ETH標樣的消耗，在未來也有望用于Δ 48的數據標準化。
該研究成果發表于國際地學主流期刊Geostandards and Geoanalytical Research。研究獲得了國家自然科學基金（42003001, 42173016, 42021002）、中國科學院廣州地球化學研究所“涂光熾優秀青年學者計劃”（TGC202103）和功能開發項目（GIG-GNKF-202001）的聯合資助。
論文信息：Kong, K.（孔凱）, Guo, Y.*（郭煬銳）, Deng, W.（鄧文峰）, and Wei, G.（韋剛?。?(2023). Synthetic Witherite for Standardization of Clumped Isotope (Delta 47) Analyses, Geostandards and Geoanalytical Research, https://doi.org/10.1111/ggr.12520.
圖1 碳酸鋇標準Δ 47值的長期重現性與相應的殘差（ΔΔ 47）
2023-07-20
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深圳先進院等在酶催化八元氧雜橋環的形成機制研究方面取得進展
研究報道了自然界天然產物生物合成中酶催化八元氧雜橋環形成的新機制。
7月17日，中國科學院深圳先進技術研究院周佳海研究員與中國科學院上海有機化學研究所唐功利研究員課題組等合作團隊在Nature Catalysis（《自然 催化》）上在線發表了題為“Enzymatic catalysis favours eight-membered over five-membered ring closure in bicyclomycin biosynthesis”的研究論文，報道了自然界天然產物生物合成中酶催化八元氧雜橋環形成的新機制。
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八元氧雜環是天然產物中重要的結構單元，其極大地豐富了天然產物的結構和活性多樣性。盡管目前不少催化八元氧雜環形成的酶被報道，但大多數的研究都停留在酶的挖掘鑒定以及基于功能研究推測催化機制的階段。
雙環霉素（Bicyclomycin，BCM）是從鏈霉菌中分離獲得的一種具有顯著抗革蘭氏陰性菌活性的二酮哌嗪類生物堿，也是目前已知的唯一來源于天然產物的轉錄終止因子Rho蛋白的選擇性抑制劑，其結構中包含天然產物中少見的[4.2.2]-氧雜橋環骨架、C1三羥基基團和C5=C5a環外亞甲基基團。作為一種具有橋環三維結構和脂肪鏈高度氧化修飾的活性天然產物，雙環霉素自發現以來引起了有機化學家和生物化學家的廣泛關注。
在先前的研究工作中，唐功利研究員課題組采用體外重構所有酶催化反應的策略，全面解析了雙環霉素的生物合成途徑（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 719.），發現八元氧雜橋環的構建由非血紅素FeII/α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶BcmB負責完成。在本項研究中，唐功利課題組與中國科學院深圳先進院合成生物學研究所周佳海研究員課題組、南京大學化學化工學院梁勇教授課題組和中國科學院分子植物卓越創新中心楊晟研究員課題組合作，通過體外酶催化分析、化學合成實驗、蛋白晶體結構解析、定點突變、以及理論計算等研究，深入闡明了雙環霉素八元氧雜橋環形成的具體機制（圖1）。作者發現多功能氧化酶BcmB催化連續的脫氫、環氧化、以及分子內關環（環化）反應構建雙環霉素的八元氧雜橋環。更重要的是，在這酶催化的分子內關環反應中，存在一種八元環和五元環成環競爭的現象，而酶的關鍵殘基通過非共價保護的機制使得化學上易于發生的五元環化反應逆轉為了較難發生的八元環化反應。該研究工作豐富了我們對天然酶精準控制成環選擇性的認識，也為氧雜中環體系的選擇性構建提供了新的啟示。
中國科學院上海有機化學研究所唐功利研究員、中國科學院深圳先進院合成生物學研究所周佳海研究員和南京大學化學化工學院梁勇教授為該論文的共同通訊作者。中國科學院上海有機化學研究所賀俊斌博士、中國科學院分子植物卓越創新中心已畢業博士生吳聯、南京大學化學化工學院魏婉清博士為該論文共同第一作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院前沿科學重點項目、中央高?；究蒲袠I務費和江蘇省自然科學基金等項目資助。
圖1 雙環霉素生物合成中酶催化八元氧雜橋環形成的機制
2023-07-19
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深圳先進院鐘超/上海有機所劉聰：功能性淀粉樣蛋白纖維的理性設計
文章綜合了合成生物學改造和結構調控兩方面的內容，詳細總結了功能性淀粉樣蛋白纖維的理性設計策略，并對未來如何將人工智能融入其設計過程進行了展望。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所鐘超研究員與中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰研究員共同通訊在國際知名學術期刊Chemical Society Reviews在線發表題為“Rational design of functional amyloid fibrillar assemblies”的綜述，并被選為封面文章于7月17日在線發表。文章綜合了合成生物學改造和結構調控兩方面的內容，詳細總結了功能性淀粉樣蛋白纖維的理性設計策略，并對未來如何將人工智能融入其設計過程進行了展望。深圳先進院副研究員王新宇和有機所副研究員張勝男為共同第一作者，深圳先進院博士后張繼聰和碩士研究生王瑤敏也為本文的撰寫提供了大力支持。
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淀粉樣蛋白在1854年被德國科學家Rudolf Virchow在大腦切片中首次發現，在很長一段時間，其被認為與阿爾茲海默癥、帕金森癥等神經退行性疾病相關。直到近30年來，研究人員在細菌、真菌、植物、昆蟲乃至哺乳動物當中發現了參與水下粘合、信號傳導、病毒感染和記憶存儲等過程的“功能性淀粉樣蛋白”。
功能性淀粉樣蛋白在自然界中廣泛存在，可多級自組裝成不同尺寸的材料，具備可編程的功能活性、超強的穩定性（可以抵抗酶解和高溫）和優異的機械性能（韌如絲、強如鋼），并且通過不同的技術方案可以實現其組裝的精準調控。
合成生物技術的發展（例如轉錄、群體感應、震蕩線路或邏輯門線路），為功能性淀粉樣蛋白纖維的分泌和組裝提供了時空分辨的調控手段。將物理/化學相互作用和合成生物工具相結合，開發出的新型功能淀粉樣蛋白材料，已經被用于污水凈化、牙釉質修復、組織工程、病毒去除、半人工光合、超聲成像、生物治療等各類實際應用領域（圖1）。
自淀粉樣蛋白發現以來，對其精細結構的探索從未停止。其基本結構是垂直于纖維軸的β折疊結構，并且擁有4.7 ？的徑向衍射和10 ？的赤道衍射。直到2005年才確定了淀粉樣蛋白纖維（Sup35）第一個原子分辨率的結構，而后隨著冷凍電鏡和固態核磁的發展，越來越多淀粉樣蛋白纖維的精細結構被清晰的鑒定了出來（圖2）。對原子級別結構的理解也為淀粉樣蛋白纖維的理性設計提出了原子級別的調控方案。
正是由于合成生物學和結構生物學的發展，功能性淀粉樣蛋白纖維的設計出現了新的趨勢。本綜述從工程設計角度和結構解析兩方面對功能性淀粉樣蛋白的設計和應用進行了深入探討。首先介紹了功能性淀粉樣蛋白的基本結構構型，并展示了兩種典型代表：來自人類的RIRK3和來自細菌的CsgA。緊接著概述了設計功能性淀粉樣蛋白的兩種基本策略：(1)通過模塊化設計或雜化策略引入新的功能；(2)利用基因線路動態調控活體淀粉樣蛋白纖維的自組裝。合成生物學策略在淀粉樣蛋白設計中的應用促進了具有不同嵌入活性的功能性淀粉樣蛋白纖維組裝體的發展，可用于體外和體內的眾多應用。然而，目前功能性原纖維的設計原則主要集中在初級蛋白序列上，而忽略了淀粉樣原纖維在原子水平上的三維結構。因此，本文進一步探討了結構解析技術的突破對淀粉樣蛋白纖維的結構多態性的揭示，并闡明了不同因子對淀粉樣蛋白組裝和解組裝的調控途徑和機制。原子級別的結構知識將極大的助力淀粉樣蛋白纖維的結構設計，多樣化生物功能的開發和性質的調控。此外，AI技術的發展使得智能設計具備特定性質和功能的淀粉樣蛋白組裝體成為可能。
整合AI技術、結構調控和合成生物學，功能性淀粉樣蛋白的智能設計將被廣泛用于解決環境、生物醫學和生物電子器件等領域的挑戰（圖3）。
本工作獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目、深圳市重點實驗室和深圳合成生物學創新研究院等項目的支持。
圖1：功能性淀粉樣蛋白在環境、能源及生物醫學領域的應用
圖2：不可逆淀粉樣原纖維和可逆淀粉樣原纖維的結構多態性
圖3：功能性淀粉樣蛋白纖維的理性設計策略與展望
2023-07-19
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珊瑚礁海島滑坡的地貌特征及環境效應
珊瑚礁海島的深水區一側，極易發生海底滑坡，危及深海工程和海島安全。在三沙市政府的東南部，水深400至1600米，發育一個大型海底滑坡——永興海底滑坡（圖1中的SLI滑坡），面積151.8 平方公里，側壁最大高度106 米、最大坡度58.4 度，造成14.3 立方公里地層缺少。中國科學院深?？茖W與工程研究所深海地球物理團隊聯合海南省海洋地質調查研究院，綜合利用多波束、多道地震和沉積物測試數據，對該滑坡的地貌特征進行了詳細刻畫（圖2），重點剖析了海底滑坡內部微地貌特征及其對海島周緣深水沉積環境影響，建立了海底滑坡-海底峽谷聯合演化模式（圖3），揭示了與經典海底滑坡模式不同的“海底堰塞湖”形成與演化過程。海底滑坡形成的負地形容易捕獲淺水重力流，在滑坡內部形成重力流的優勢通道。
珊瑚礁海島的深水區一側，極易發生海底滑坡，危及深海工程和海島安全。在三沙市政府的東南部，水深400至1600米，發育一個大型海底滑坡——永興海底滑坡（圖1中的SLI滑坡），面積151.8 平方公里，側壁最大高度106 米、最大坡度58.4 度，造成14.3 立方公里地層缺少。中國科學院深?？茖W與工程研究所深海地球物理團隊聯合海南省海洋地質調查研究院，綜合利用多波束、多道地震和沉積物測試數據，對該滑坡的地貌特征進行了詳細刻畫（圖2），重點剖析了海底滑坡內部微地貌特征及其對海島周緣深水沉積環境影響，建立了海底滑坡-海底峽谷聯合演化模式（圖3），揭示了與經典海底滑坡模式不同的“海底堰塞湖”形成與演化過程。海底滑坡形成的負地形容易捕獲淺水重力流，在滑坡內部形成重力流的優勢通道。該研究論文“Submarine landslides on a carbonate platform slope changing transport pathways of deepwater gravity flows: Insights from the Xisha Islands, South China Sea”發表于國際地貌學期刊《Geomorphology》，王大偉研究員和陳萬利助理研究員為共同通訊作者。
圖1 海底滑坡的整體地貌特征
圖2 海底滑坡內部微地貌特征 圖3 海底滑坡-峽谷演化模式
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169555X23002337
2023-07-19
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深海所科研人員深淵最新研究成果：挑戰者深淵玄武巖揭示早白堊世太平洋洋殼具有印度洋型同位素特征
近日，國際著名地學雜志《Geology》在線發表深海所彭曉彤研究團隊撰寫的論文“Challenger Deep basalts reveal Indian-type Early Cretaceous oceanic crust subducting in the southernmost Mariana Trench”，徐文景博士為文章第一作者。該文利用全海深載人潛水器“奮斗者”號在馬里亞納海溝挑戰者深淵采集的玄武巖開展了系統的巖石學、礦物學、年代學和地球化學研究，證實挑戰者深淵俯沖板片為早白堊世太平洋板塊（～125Ma），發現這些玄武巖具有印度洋型地幔域同位素特征，深化了對馬里亞納海溝形成和俯沖過程的認識。
近日，國際著名地學雜志《Geology》在線發表深海所彭曉彤研究團隊撰寫的論文“Challenger Deep basalts reveal Indian-type Early Cretaceous oceanic crust subducting in the southernmost Mariana Trench”，徐文景博士為文章第一作者。該文利用全海深載人潛水器“奮斗者”號在馬里亞納海溝挑戰者深淵采集的玄武巖開展了系統的巖石學、礦物學、年代學和地球化學研究，證實挑戰者深淵俯沖板片為早白堊世太平洋板塊（～125Ma），發現這些玄武巖具有印度洋型地幔域同位素特征，深化了對馬里亞納海溝形成和俯沖過程的認識。
此項研究有以下3個方面的重要認識：（1）早白堊世太平洋MORB發育印度洋型地幔域同位素特征。研究樣品具有與其他西北太平洋MORB相似的微量元素和Hf同位素組成，但略微富集不相容元素，具有略微富集的Sr–Nd–Pb同位素組成，表現出印度洋型地幔域同位素特征——這些特征可能是地幔柱–洋中脊相互作用的產物。（2）馬里亞納海溝俯沖大洋板片在弧巖漿成分多樣性形成過程中起著關鍵作用。本研究明確了具有印度洋型地幔域同位素特征的早白堊世太平洋MORB是馬里亞納弧巖漿Pb元素組成的重要端元之一。（3）馬里亞納海溝最南部俯沖起始時間可能在～55Ma。來自挑戰者深淵北部的一件弧前玄武巖（FAB）樣品給出40Ar/39Ar年齡為55.0 ±3.0 Ma——與IBM初始俯沖時間在誤差范圍內一致，考慮到以往研究樣品采集深度均淺于7000m深度，馬里亞納海溝最南端俯沖起始時間可能提前到～55Ma前。
圖1. 樣品采樣位置及代表性海底巖石照片
圖2. 樣品年齡及REE配分模式。西北太平洋洋中脊玄武巖（Pacific MORB）、馬里亞納弧前玄武巖（Mariana FAB）、翁通爪哇高原玄武巖（OJN basalt）和卡羅琳板塊玄武巖（DSDP Site 57 basalt）等引用數據來自于GEOROC數據庫，同圖3。
圖3. 全巖Sr–Nd–Pb–Hf同位素特征
文章信息：
Xu, W.J., Peng, X.T., Stern, R.J., Xu, X.S., Xu, H.C., 2023. Challenger Deep basalts reveal Indian-type Early Cretaceous oceanic crust subducting in the southernmost Mariana Trench. Geology, https://doi.org/10.1130/G51258.1.
2023-07-13
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廣州健康院在開關型CAR-T研發中取得新進展
CAR-T療法在血液腫瘤中取得了良好的效果，但對實體瘤的療效不佳。傳統CAR-T僅靶向一個或兩個抗原表位，腫瘤細胞容易發生抗原丟失從而產生免疫逃逸，同時傳統CAR-T在體內的激活強度難以控制，存在安全隱患，限制了其臨床應用。
CAR-T療法在血液腫瘤中取得了良好的效果，但對實體瘤的療效不佳。傳統CAR-T僅靶向一個或兩個抗原表位，腫瘤細胞容易發生抗原丟失從而產生免疫逃逸，同時傳統CAR-T在體內的激活強度難以控制，存在安全隱患，限制了其臨床應用。
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬團隊、徐州醫科大學徐開林團隊以及廣州實驗室Jean Paul Thiery團隊在Cell Reports在線發表題為“T lymphocytes expressing the switchable chimeric Fc receptor CD64 exhibit augmented persistence and antitumor activity”的研究論文。該研究基于CD64可結合抗體Fc片段的特性設計出了一種可以利用抗體進行腫瘤相關抗原重定向的開關型CAR-T細胞（CFR64 T）。在體內外實驗中，CFR64 T細胞展現出優于傳統CAR-T細胞的抗耗竭能力以及抗腫瘤持續性。在小鼠模型中，CFR64 T細胞的記憶樣T細胞比例顯著提高。進一步研究揭示，CFR64 T細胞所形成的免疫突觸較傳統CAR-T細胞更小，能更溫和地激活T細胞，同時CFR64 T細胞對抗原刺激表現出更為健康的線粒體狀態。
該研究揭示了免疫突觸形態在CAR-T細胞抗耗竭以及抗腫瘤持續性的重要性，為提高CAR-T的持續性以及新型CAR-T的研發提供了新的思路。
廣州健康院崔元彬、鄭迪威、徐州醫科大學王瑩以及廣州實驗室袁婷婕為該論文的共同第一作者。廣州健康院李鵬研究員、徐州醫科大學徐開林教授以及廣州實驗室Jean Paul Thiery教授為該論文共同通訊作者。該研究成果得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目以及中國-新西蘭生物醫藥與健康聯合實驗室的資助。
論文鏈接
圖1 CFR64 T細胞腫瘤殺傷機制示意圖
2023-07-19
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谷氨酰胺促進斷奶期間腸道健康的機制研究取得新進展
早期斷奶往往會導致幼齡動物小腸上皮組織的發育異常，進而引發一系列腸道健康問題，是造成養殖場經濟損失的重要原因。谷氨酰胺是母豬哺乳后期3-4周乳汁中含量最豐富的氨基酸。飼糧中補充谷氨酰胺能夠有效緩解早期斷奶導致的仔豬小腸上皮發育不良，其作用機制在成熟的小腸上皮細胞層面也得到了深入的闡釋。值得注意的是，小腸上皮的發育由隱窩處的小腸干細胞驅動。因此，從小腸干細胞層面解析谷氨酰胺促進早期斷奶期間腸道健康的機制，對改善早期斷奶幼齡腸道健康具有重要意義。
早期斷奶往往會導致幼齡動物小腸上皮組織的發育異常，進而引發一系列腸道健康問題，是造成養殖場經濟損失的重要原因。谷氨酰胺是母豬哺乳后期3-4周乳汁中含量最豐富的氨基酸。飼糧中補充谷氨酰胺能夠有效緩解早期斷奶導致的仔豬小腸上皮發育不良，其作用機制在成熟的小腸上皮細胞層面也得到了深入的闡釋。值得注意的是，小腸上皮的發育由隱窩處的小腸干細胞驅動。因此，從小腸干細胞層面解析谷氨酰胺促進早期斷奶期間腸道健康的機制，對改善早期斷奶幼齡腸道健康具有重要意義。
近期，中國科學院亞熱帶農業生態研究所印遇龍院士團隊姚康研究員課題組在Cell子刊Stem Cell Reports上，發表了題為Glutamine boosts intestinal stem cell-mediated small intestinal epithelial development during early weaning: Involvement of WNT signaling的研究性論文，從小腸干細胞層面，提出了谷氨酰胺促進斷奶期間腸道健康的新機制。
該研究使用早期斷奶小鼠模型和小腸類器官模型，在體內、原代和體外三個維度開展了研究。體內研究發現，補充谷氨酰胺能夠促進早期斷奶小鼠小腸上皮的發育，提高小腸干細胞的自我更新活性和驅動小腸上皮再生的能力。原代類器官培養實驗發現，補充谷氨酰胺能夠提高小腸隱窩處干細胞生成類器官的能力。體外類器官培養實驗發現了相似的結果，具體表現在隨著谷氨酰胺濃度的增加，類器官中小腸干細胞的干性提高，類器官的隱窩數目和體積增加。體外研究還發現，剝奪培養基中的谷氨酰胺將導致小腸干細胞驅動腸道上皮發育的能力喪失，這表明谷氨酰胺對小腸干細胞驅動的腸道上皮發育是必需的。在分子機制機制方面，該研究發現谷氨酰胺提高了小腸干細胞Wnt信號通路的活性，使用Wnt抑制劑則消除了補充谷氨酰胺對小腸干細胞功能和活性的改善作用?？傊?，該研究表明谷氨酰胺不僅作用于成熟的小腸上皮細胞，也提高了小腸干細胞的活性從而促進小腸上皮的發育，這豐富了谷氨酰胺促進早期斷奶期間腸道健康的機制，為其在幼齡動物營養中的應用提供了理論基礎。
亞熱帶生態所姚康研究員為論文的通訊作者，在讀博士研究生田軍權為論文的第一作者。這是該課題組繼在Stem Cell Research & Therapy上發表題為Early weaning causes small intestinal atrophy by inhibiting the activity of intestinal stem cells: involvement of Wnt/β-catenin signaling論文后，在小腸干細胞方向的又一研究成果。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院前沿科學重點研究計劃和泰山產業領軍人才項目的共同資助。
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2023-07-18
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廣州健康院在非典病毒與新冠病毒刺突蛋白的結構研究中取得進展
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院熊曉犁、何俊和陳凌課題組在Life Science Alliance期刊上發表題為“Disulfide stabilization reveals conserved dynamic features between SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 spikes”的研究論文。這項研究利用蛋白重組表達技術，引入設計的二硫鍵對非典型性呼吸道綜合癥病毒 (非典病毒，SARS-CoV-1) 的刺突蛋白進行工程化改造，穩定了該蛋白以前未觀察到的一些稀有構象
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院熊曉犁、何俊和陳凌課題組在Life Science Alliance期刊上發表題為“Disulfide stabilization reveals conserved dynamic features between SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 spikes”的研究論文。這項研究利用蛋白重組表達技術，引入設計的二硫鍵對非典型性呼吸道綜合癥病毒 (非典病毒，SARS-CoV-1) 的刺突蛋白進行工程化改造，穩定了該蛋白以前未觀察到的一些稀有構象，這與新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 和其它沙貝病毒 (Sarbecovirus) 的刺突蛋白的某些特殊構象共享一些平行的特征，文章討論這些保守特征可能的生物學功能。
刺突蛋白在冠狀病毒的受體結合與介導入侵的病毒-細胞膜融合過程中有重要功能，冠狀病毒的疫苗研發主要針對刺突蛋白為靶點，新冠病毒的爆發使得其刺突蛋白的結構與功能成為近年來的研究焦點之一。近年來的研究發現，新冠病毒的刺突蛋白在結構上有著很強的構象動態，存在鎖定型、關閉型和打開型三種不同的融合前構象。其中，鎖定構象的S蛋白具有非常緊致的結構，與能結合ACE2受體的“受體結構域（RBD）打開構象”不兼容。對于新冠病毒的S蛋白，研究表明其鎖定構象在中性pH條件下僅能短暫存在，在酸性環境中更為穩定?？赡苡捎谠谥行原h境下鎖定構象的不穩定性，之前未在非典病毒S蛋白的結構研究中觀察到鎖定構象。研究團隊前期針對新冠病毒的S蛋白開發了可以穩定其RBD“down”構象，包括稀有鎖定構象的x1，x2，x3三對二硫鍵1,2，在該研究中研究人員將這三對二硫鍵分別引入非典病毒S蛋白，發現經過改造的非典病毒S-x1，S-x2，S-x3蛋白均能得到表達和提純，負染電鏡下提純的工程刺突蛋白形成了形態完整的顆粒，研究人員測試了S-x3蛋白的免疫效果，與未經改造的刺突蛋白相比，發現S-x3蛋白可以誘導出滴度相當的強中和小鼠血清。
研究人員利用冷凍電鏡技術對改造后的非典病毒S蛋白進行了成像，發現非典病毒的S蛋白存在與新冠病毒S蛋白類似的兩種不同的鎖定型構象 locked-1（3個S蛋白亞基均為鎖定-1構象）和 locked-2（3個S蛋白亞基均為鎖定-2構象），以及不對稱的混合型鎖定構象 locked-112（3個S蛋白亞基兩個為鎖定-1構象，一個為鎖定-2構象）和 locked-122（3個S蛋白亞基兩個為鎖定-2構象，一個為鎖定-1構象）。除此之外，在非典病毒S-x1蛋白的關閉構象中，觀察到其融合肽近端區（Fusion Peptide Proximal Region, FPPR）存在特殊的擠出型結構，顯示出該區域特殊的結構動態，這種構象在新冠病毒的x1改造的S蛋白上沒有被觀察到。與新冠病毒S蛋白不同，低pH不能促使非典病毒S蛋白形成鎖定構象。 這些結果揭示了新冠病毒和非典病毒S蛋白之間構象上的相似性和結構動態上的差異性。
本研究發現了非典病毒刺突蛋白存在locked-1和locked-2兩種不同的鎖定構象，這與新冠病毒的刺突蛋白相似。與本研究中觀測到的非典病毒S蛋白的其他構象一起，說明SARS-CoV-1和SARS-CoV-2刺突蛋白存在復雜的結構動態。迄今為止，非典病毒和新冠病毒外的其它沙貝病毒的刺突蛋白主要觀測到 locked-2構象，結構分析表明，盡管locked-1和locked-2構象之間的細節不同，但通過結構域D和結構域C-D鉸鏈區之間的相互作用使得刺突蛋白的結構剛性化，維持了鎖定構象的穩定，并抑制RBD運動是沙貝病毒刺突蛋白鎖定構象共有的特征。沙貝病毒刺突蛋白鎖定構象中抑制RBD打開機制的保守性表明，鎖定構象的S蛋白三聚體可能在沙貝病毒生命周期中發揮保守功能，研究組提出鎖定構象可能在病毒的組裝過程中發揮功能，但是該提議還有待后續研究的證實。
該研究由中國科學院提供經費支持，廣州醫科大學，廣州實驗室趙金存研究組、南方科技大學王培毅研究組和廣州生物島實驗室金亮研究組對該研究提供了鼎力協助。
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圖1.該研究解析的不同構象的非典病毒刺突蛋白的冷凍電鏡結構
2023-07-17
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南海海洋所研究團隊“珊瑚礁生態泵”概念——珊瑚礁生態系統關鍵過程研究新進展
近日，中國科學院南海海洋研究所“陳清潮逐夢深藍突擊隊”譚燁輝研究員團隊歸納總結了珊瑚礁生態系統聚集吸收外部營養、保持并循環利用內部營養、高效輸出有機碳的生態功能，提出“珊瑚礁生態泵”（Coral reef ecological pump）概念；指出就像水支持沙漠中的綠洲一樣，貧瘠熱帶海洋中的珊瑚礁生態系統具有多途徑補給和高效循環營養物質的功能，以及可觀的有機質輸入與輸出。
色彩斑斕的珊瑚礁生態系統常常吸引公眾的目光。然而，珊瑚礁的“繁榮”往往與周圍水體的極度“貧瘠”形成鮮明的對比，被譽為“海洋沙漠中的綠洲”，這讓科學家們著迷不已。1832年至1836年達爾文搭乘“貝格爾”號環球考察，驚嘆于此，提出了著名的“達爾文悖論”：為什么欣欣向榮的珊瑚礁能夠在“貧瘠”的熱帶海洋中繁榮昌盛？為揭示其中謎團，全球科學家從不同角度進行了大量研究。
自上個世紀60年代初開始，中國科學院南海海洋研究所老一輩科學家對南海北部沿岸至西、中沙群島的珊瑚種類，珊瑚礁生物群落、生態系統結構及珊瑚礁的形成演化與環境記錄等開展了系統研究，積累了大量資料和成果。80年代拓展至南沙群島綜合科學考察研究，發現了珊瑚礁水體高基礎生產的現象，這同步甚至早于世界同行公開發表的同類發現。事實上，水體高生產力與通常所認識的珊瑚礁高生產力不同。后者一般指底棲生物群落所支持的高生產力，而前者則主要由浮游植物貢獻。水體是珊瑚礁生態系統與外部環境交換物質和能量的主要媒介，但一直以來并未獲得足夠的重視。
從發現珊瑚礁水體高生產力現象開始，南海海洋所的科學家就一直在研究思索這一現象背后所蘊含的作用機制。黃良民研究員在進行南沙群島生物生產力研究中，發現珊瑚礁生態系統具有高效利用營養鹽和高光合效率特征，從而提出了“珊瑚礁高效營養生態泵”概念；2001年又明確提出結合珊瑚礁生態系統營養循環規律與生物生產過程，深入開展高效營養生態泵機制研究的具體內容和路徑，以期獲取充足的實測數據資料，支持對高效營養生態泵機制的理論詳釋。在延續南海海洋所以往研究的基礎上，研究團隊從珊瑚礁水體的高生產力機制不斷拓展，從生態系統層面審視珊瑚礁生態系統能量和物質的收支過程；多年來不斷總結有關外部營養和有機質輸入以及珊瑚礁及其周邊水體高生產力的最新研究成果，在“珊瑚礁高效營養生態泵”的基礎上，提出了“珊瑚礁生態泵”的概念。
新概念闡釋了外部營養和有機質可通過多種途徑輸入聚集到珊瑚礁生態系統，珊瑚礁生態系統高效保持和循環利用營養物質，除了支持本地底棲生物群落高生產力外，還可以輻射支持周圍水體浮游生物群落形成較高的生產力和生物量，使之成為有機碳向深海輸出的潛在熱點區域。本研究還重點闡釋了有機質輸入對珊瑚礁生態系統碳收支平衡和高效碳輸出功能的重要性，為解答“達爾文悖論”提供了有力證據。
珊瑚礁生態泵概念為認識珊瑚礁生態系統功能及其維持機制提供了新的理論框架。研究團隊提出了有關珊瑚礁生態泵研究的未來優先方向，指出珊瑚礁及其周圍海域組成相互聯系的景觀，應從景觀水平探討評估珊瑚礁系統碳輸出能力及其碳源/匯角色，為進一步深入研究珊瑚礁生態系統在變化海洋中的穩定維持機制、生態服務功能及其在海洋碳循環中的作用提供重要科學依據。
相關研究成果于2023年6月26日在線發表，將以封面論文形式在《海洋學報（英文版）》第42卷第6期上出版。譚燁輝研究員和黃良民研究員為通訊作者。相關研究工作得到了國家自然科學基金項目、國家科技基礎專項項目、中國科學院南海海洋研究所自主部署項目等的資助。
相關論文信息：Zhou Linbin, Tan Yehui, Huang Liangmin. 2023. Coral reef ecological pump for gathering and retaining nutrients and exporting carbon: a review and perspectives. Acta Oceanologica Sinica, 42(6): 1–15, doi: 10.1007/s13131-022-2130-1
圖1. 珊瑚礁生態泵聚集保持營養、輸出碳示意圖
圖2 期刊封面
2023-07-13
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廣州健康院在非洲豬瘟疫苗新策略研究中取得進展
豬肉是國民重要的動物蛋白質來源，作為全球最大的豬肉生產和消費國，養豬業在國民經濟發展和生活中發揮重要作用，而非洲豬瘟病毒（African Swine Fever Virus, ASFV）感染豬引起的非洲豬瘟（African Swine Fever，ASF）嚴重威脅全球養豬業。近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州實驗室、廣州恩寶生物醫藥科技有限公司等單位合作，在腺病毒載體非洲豬瘟疫苗研制及免疫策略研究方面取得新進展，相關研究成果以“A new vaccination regimen using adenovirus-vectored vaccine confers effective protection against African swine fever virus in swine”為題在線發表于Emerging Microbes & Infections。
豬肉是國民重要的動物蛋白質來源，作為全球最大的豬肉生產和消費國，養豬業在國民經濟發展和生活中發揮重要作用，而非洲豬瘟病毒（African Swine Fever Virus, ASFV）感染豬引起的非洲豬瘟（African Swine Fever，ASF）嚴重威脅全球養豬業。非洲豬瘟是一種急性、烈性傳染病，發病后死亡率高達100%，被世界動物衛生組織（World Organization for Animal Health，WOAH）列為法定上報的動物疫病，也是我國重點防范的一類動物疫病，至今尚無安全有效的預防和控制手段，因此亟需研制安全有效的疫苗用于防控非洲豬瘟疫情。
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州實驗室、廣州恩寶生物醫藥科技有限公司等單位合作，在腺病毒載體非洲豬瘟疫苗研制及免疫策略研究方面取得新進展，相關研究成果以“A new vaccination regimen using adenovirus-vectored vaccine confers effective protection against African swine fever virus in swine”為題在線發表于Emerging Microbes & Infections。
目前，非洲豬瘟疫苗研制存在一些瓶頸，例如潛在的保護性抗原研究不足、單一抗原難以誘導有效的免疫保護、黏膜免疫反應在免疫保護中的作用、安全性等。因此，確定有效的抗原組合，同時高效誘導抗體免疫、細胞免疫和黏膜免疫的三重反應，是研發新一代非洲豬瘟疫苗的關鍵。在本研究中，科研人員首先通過對9種不同亞型的腺病毒載體進行篩選，發現人2型復制缺陷型腺病毒可高效感染豬源細胞，并基于此載體構建了攜帶優化設計的多抗原組合的腺病毒載體非洲豬瘟疫苗，通過肌注聯合鼻噴方式免疫小鼠和豬，不僅能夠誘導產生特異性系統抗體免疫與細胞免疫，而且能有效誘導黏膜免疫，多個抗原同時免疫沒有發現抗原競爭現象。重要的是，該疫苗策略可為田間豬群提供完全保護，免受非洲豬瘟病毒田間流行株的感染，而未接種疫苗的豬則全部被非洲豬瘟病毒感染（圖1）。該復制缺陷型腺病毒載體非洲豬瘟疫苗安全性好，免疫后沒有觀察到不良反應。該研究為新一代安全有效的非洲豬瘟疫苗設計提供參考，同時也提示誘導黏膜免疫可為研發非洲豬瘟疫苗的新方向。
廣州健康院劉文銘博士、碩士研究生利恒春、博士后呂天星及廣州恩寶生物劉波為該論文的共同第一作者。廣州健康院，廣州實驗室陳凌研究員、廣州恩寶生物關素華博士及廣州健康院李平超副研究員為該論文共同通訊作者。
論文鏈接
圖1. Ad2載體非洲豬瘟疫苗可在豬體內誘導產生特異性抗體、細胞及黏膜免疫反應，并可在田間豬場對當前非洲豬瘟流行株提供完全保護
2023-07-12
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