6月10日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所、深圳合成生物學創新研究院甘海云課題組在Nature Communications（自然通訊）發表了題為Impaired histone inheritance promotes tumor progression的文章，該研究發現破壞親代組蛋白傳遞可導致腫瘤表觀遺傳譜改變，促進腫瘤進化，最終促進腫瘤生長和轉移。
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的致死性疾病，腫瘤的耐藥性和緩解后的復發是導致腫瘤難治的重要原因。既往研究發現，有些腫瘤在治療前和治療后其復發的腫瘤細胞基因組并無差異，然而腫瘤的表型卻產生了巨大變化，進一步的研究發現表觀遺傳在這些復發腫瘤中發揮了重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀遺傳的兩個重要組成因素主要負責調控基因的時空表達，他們的精準的跨細胞遺傳保證了細胞的特征。表觀遺傳的異常與很多疾病，包括腫瘤的發生相關。
在染色質復制的過程中，親代組蛋白被復制體分開，而攜帶表觀信息的組蛋白H3-H4四聚體不會分開，并可以被MCM2-POLA1軸或POLE3/4回收到新合成的DNA鏈上，這使得染色質狀態得以在子細胞中維持。研究團隊和其他實驗室的既往研究發現破壞MCM2與組蛋白結合的結構域或敲除POLE3可以導致小鼠胚胎干細胞和酵母的親代組蛋白傳遞失常，但其在腫瘤細胞中是否發揮相似的功能尚不清楚，組蛋白的遺傳在腫瘤發生發展中角色也尚不為人所知。
為了深入探討組蛋白遺傳在腫瘤進展中的作用，甘海云團隊在人類乳腺癌細胞中通過突變MCM2與組蛋白結合的結構域或敲除POLE3成功構建了組蛋白遺傳受損的腫瘤細胞模型，并發現破壞腫瘤細胞的組蛋白遺傳后，腫瘤細胞的表觀遺傳譜發生了劇烈的改變（圖1）。
其中H3K27me3的分布變化最為劇烈，H3K27me3是兼性異染色質的標志，主要負責抑制基因轉錄。組蛋白遺傳失衡后，H3K27me3在基因啟動子處出現了嚴重的丟失，其丟失造成大量基因的去抑制，其中包括上皮細胞增殖、分化以及上皮間質轉化（EMT）等大量與腫瘤進展相關的基因，進而導致了這些通路的異常激活（圖2）。
研究團隊將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細胞原位植入小鼠乳腺，發現其生長顯著增快，侵襲性增強，小鼠肺轉移明顯增多（圖3）。進一步的單細胞測序揭示了組蛋白遺傳受損的細胞在植入體內后出現了兩個新的亞群，這兩個亞群是導致腫瘤細胞的快速增殖和侵襲性增強的主要因素。隨后的譜系追蹤結果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細胞更容易獲得適應性優勢從而形成優勢克隆，這些新出現的具有優勢的克隆促進了腫瘤細胞的進化（圖4）。
該研究首次直接證明了破壞組蛋白遺傳可導致腫瘤細胞表型發生改變。更重要的是，為腫瘤表觀遺傳的理解提供了一種新的思路。組蛋白遺傳被破壞后，子代細胞不能完全繼承親代細胞的轉錄記憶模式，從而造成腫瘤細胞基因表達的多樣性，從而為腫瘤的進化提供驅動力。該機制的發現也為針對表觀遺傳的腫瘤治療提供了新的理論依據。
中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所、深圳合成生物學創新研究院甘海云研究員為論文的唯一通訊作者。助理研究員田聰聰、周嘉琦、博士生李欣然為論文的共同第一作者。該工作獲得了國家合成生物學重點研發計劃，國家自然科學基金重大項目，中國科學院戰略性先導科技專項，國家自然科學基金面上項目、青年項目、廣東省自然科學杰出青年基金及深圳合成生物學創新研究院等項目的支持。
圖2. 破壞組蛋白遺傳重構H3K27me3分布，并導致腫瘤進展相關基因的去抑制
圖3. 組蛋白遺傳受損促進乳腺腫瘤生長和轉移
圖4. 組蛋白遺傳受損促進腫瘤進化
圖5. 組蛋白遺傳受損通過重構H3K27me3的分布促進腫瘤進化
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